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Dr. Stéfano Gonçalves Jorge

Introdução

    A hepatite autoimune (HAI) é uma doença causada por um distúrbio do sistema imunológico, que passa a reconhecer as células do fígado (principalmente hepatócitos) como estranhas. A partir daí o sistema imune desencadeia uma inflamação crônica, com destruição progressiva do fígado e a formação de cicatrizes (fibrose). Sem o tratamento adequado em tempo, isso pode levar a progressão para cirrose com suas complicações, como varizes de esôfago, ascite e encefalopatia hepática. Cirrose biliar primária, colangite esclerosante primária, colangite autoimune e outras hepatopatias crônicas que têm bases imunológicas, mas que afetam primariamente as células dos canais biliares e têm resposta insatisfatória à corticoterapia são consideradas à parte. Mesmo a HAI é um conjunto com características comuns de doenças diferentes, como pode-se observar pelas manifestações, achados laboratoriais, evolução e resposta ao tratamento tão distintos em grupos populacionais diferentes que o diagnóstico muitas vezes é feito por meio de um sistema de escore (pontuação) e há descrições de subtipos diferentes de hepatites autoimunes, descritos abaixo.

   É uma doença relativamente rara, acometendo cerca de entre 11 e 17 pessoas a cada 100.000. É mais comum em mulheres (3,6 para cada homem) e pode se manifestar em qualquer grupo étnico e faixa etária. A apresentação (surgimento dos sintomas) é geralmente inespecífica, com fadiga, icterícia, náusea, dor abdominal e dores articulares, mas os quadro clínico inicial pode variar desde o paciente completamente assintomático (35-45% dos pacientes) até a falência hepática com encefalopatia. A presença ou ausência dos sintomas, no entanto, não significa necessariamente diferença no estágio da doença - o grau de inflamação do fígado e a presença ou não de cirrose independe da existência de sintomas, que surgirão eventualmente em 70% dos inicialmente assintomáticos.

   Antes do surgimento da corticoterapia (supressão do sistema imunológico com hormônio), estimava-se que 40% dos pacientes com doença severa faleciam em 6 meses, e os que sobreviviam além disso desenvolviam cirrose e suas complicações. Estudos posteriores demonstraram grande eficácia do tratamento com prednisona (corticosteróide) sozinha ou associada a azatioprina (outro imunossupressor), que se tornou o tratamento padrão para a doença. Novas drogas vêm surgindo como opções em pacientes que apresentam efeitos colaterais ou que não responderam ao tratamento anterior, permitindo o controle ainda melhor de casos anteriormente difíceis. Infelizmente, como a doença evolui silenciosamente na maioria dos casos, o diagnóstico com cirrose avançada ainda ocorre, mas o transplante hepático para esses casos e para aqueles nos quais a doença progrediu apesar do tratamento tem ótimos resultados, com sobrevida em 10 anos de cerca de 75%.

FISIOPATOGENIA

   Aceita-se que a HAI ocorra pela seguinte seqüência (simplificada):

• anticorpos são substâncias produzidas pelo sistema imunológico para destruir vírus, bactérias e outros agentes nocivos;

• para produzir anticorpos, o sistema imune precisa reconhecer esse agente nocivo como estranho ao organismo;

• praticamente todas as substâncias têm moléculas em sua superfície que podem ser analisadas pelas nossas células do nosso sistema imune - essas moléculas são chamadas antígenos;

• ao encontrar um antígeno, nosso sistema têm a capacidade de diferenciar o que é nosso e normal do que é estranho e deve ser eliminado;

• algumas pessoas são portadoras de mutações* que tornam o sistema imunológico menos preciso para diferenciar o que é ou não parte do organismo e/ou menos capaz de controlar o processo de ativação imunológica errônea;

• nas doenças autoimunes, nosso sistema imunológico reconhece como antígenos (auto-antígenos) componentes de alguma de nossas células normais (no caso da HAI, componentes dos hepatócitos);

Anticorpos anti músculo liso observados por imunofluorescência indireta, envolvendo fibras de músculo liso de vasos sanguíneos (aumento 40). Zachou et al. Journal of Autoimmune Diseases 2004 1:2 doi:10.1186/1740-2557-1-2

• esse erro pode ser desencadeado por uma bactéria, substância tóxica ou vírus que têm, em sua superfície, um antígeno muito semelhante a algum componente de nossas células (o que acaba "confundindo" o sistema imunológico) - chamamos esses agentes de gatilhos;

• após esse erro, o organismo desencadeia uma resposta inflamatória com envolvimento predominante das células chamadas linfócitos T, que passam a produzir anticorpos (auto-anticorpos) contra células específicas, levando a uma doença auto-imune;

• por isso, geralmente o tratamento é baseado em suprimir o sistema imunológico, não tratando a causa da doença, uma vez que não temos ainda como alterar esse erro.

* A herança genética relacionada à HAI é, no entanto, complexa e envolve múltiplos genes. Como o risco de transmissão para a geração seguinte é muito pequeno, não se recomenda o rastreamento de marcadores genéticos em pacientes e familiares. Uma exceção é a doença genética chamada síndrome APECED (poliendocrinopatia autoimune - candidíase - distrofia ectodérmica), causada por uma mutação do gene AIRE (regulador autoimune).

DIAGNÓSTICO

   O diagnóstico da hepatite autoimune é feito com base nos seguintes critérios do Grupo Internacional de Hepatite Autoimune:

   O diagnóstico, portanto, baseia-se em confirmar a presença de inflamação no fígado (pela histologia e marcadores de destruição de hepatócitos no sangue), a presença de anticorpos contra hepatócitos e a falta de sinais sugestivos de lesão em canais biliares ou de outras doenças que levam a hepatite crônica e cirrose. A maioria dos casos é diagnosticada com base nesses critérios, mas alguns não se encaixam tão bem.

Hepatite de interface, o achado histológico mais típico na HAI. A placa limitante do trato portal é invadida por um infiltrado de células linfoplasmocitárias. Hematoxilina e eosina; aumento, 200.

   Como não há um exame específico para a HAI, o diagnóstico de casos difíceis é baseado em um escore (sistema de pontos), onde características da HAI "ganham" pontos e características que sugiram outras causas "perdem" pontos. Antes do tratamento, pontuação maior de 15 significa diagnóstico de certeza e de 10 a 15 seria uma "provável" HAI. Como uma das características da HAI é a melhora com a corticoterapia, há pontuação após o tratamento: acima de 17, certeza e entre 12 e 17 provável. Essa diferenciação existe porque precisamos de um diagnóstico provável ou de certeza para começar um tratamento. Se esse tratamento não surtir nenhum efeito benéfico, é pouco provável que o diagnóstico de HAI esteja correto.

   Um cuidado especial na avaliação do paciente com hepatite autoimune é avaliar a possibilidade de lesão de vias biliares durante a evolução. Cerca de 44% dos adultos com diagnósticos de HAI e doença inflamatória intestinal (retocolite ulcerativa e doença de Crohn) apresentam sinais compatíveis com colangite esclerosante primária na colangiografia com contraste (contra apenas 8% em pacientes sem DII). Essas alterações também devem ser investigadas se não há resposta aos tratamento com corticosteróide em 3 meses.

Classificação

   São descritos 2 subtipos de HAI, com características laboratoriais e clínicas diferentes, mas o tratamento é idêntico. Um terceiro tipo foi proposto, mas atualmente esse diagnóstico foi abandonado. No futuro, é possível que cada um deles tenha um tratamento específico para a sua causa, com melhores resultados.

ANA ( anticorpo antinúcleo ); AML ( anti músculo liso ); Anti-LKM1 ( microssomo fígado/rim 1 ); anti-SLA/LP ( anti antígeno solúvel hepático/fígado pâncreas ); anti-LC1 ( anti citosol hepático tipo 1 ); pANCA ( anticorpos citoplasmáticos anti-neutrofílicos perinucleares ).

   Essa divisão em dois subtipos procura apenas agrupar características semelhantes laboratoriais e clínicas, mas não é definitiva. Os auto-anticorpos descritos em cada um deles pode existir nos demais. Se dividirmos a HAI pelo auto-anticorpo encontrado, teremos outras classificações.

* em estudo ou de uso limitado

   Portanto, essas subdivisões têm função didática (para ensino) e científica (para comparar tratamentos e investigar as causas da doença). Sua utilidade prática é limitada.

TRATAMENTO

Considerações gerais

   A prednisona, sozinha ou em associação com a azatioprina, produz remissão (normalização) clínica, bioquímica e histológica em 65% dos portadores de hepatite autoimune severa dentro de 2 anos. A expectativa de vida após tratamento em 10 e 20 anos são acima de 80% e é igual à da população da mesma região, idade e sexo. Portadores de doença com o mesmo grau de agressividade, se não tratados, têm uma mortalidade de 50% em 3 anos e 90% em 10 anos.

   O risco-benefício da corticoterapia (uso de corticosteróides, como a prednisona) em portadores de doença mais leve não é tão clara. A cirrose se desenvolve em 49% em 15 anos e a mortalidade em 10 anos é de 10%. Com essa evolução mais lenta, o custo-benefício do tratamento deve ser bem avaliado. Mudanças cosméticas (espinhas, aumento de peso) ocorrem em 80% dos pacientes em 1 ano de tratamento. O risco de câncer (fora do fígado) com a corticoterapia é 1,4 vezes o normal.

Indicações de tratamento

   Consideramos como indicações absolutas de tratamento (onde ele é necessário):

• sintomas incapacitantes, especialmente fadiga e artralgia severas;

• AST constantemente acima de 10 vezes e gamaglobulinas acima de 2 vezes o normal (situação onde, se não tratada, está relacionada a mortalidade de 60% em 6 meses);

• necrose em ponte ou multilobular na biópsia, que progride para cirrose em 82% dos pacientes não tratados e uma mortalidade de 45% em 5 anos.

   Consideramos como indicações relativas (aonde ele possivelmente é necessário):

• sintomas moderados;

• alterações laboratoriais;

• evidências de progressão da doença.

   Em pacientes assintomáticos com doença leve, deve ser levada em consideração a possibilidade de 12% de resolução espontânea da atividade da doença, mas essa possibilidade aumenta para 63%, e mais rápida, com o tratamento. Por outro lado, a freqüência de 14% de efeitos colaterais sérios dificulta a decisão de tratar casos mais leves cuja doença pode se resolver sozinha em um número considerável de casos.

   Em crianças, a doença é mais agressiva, 50% já apresentam cirrose ao diagnóstico e a associação com a colangite esclerosante primária é alta. Como estudos mostraram que o atraso no início do tratamento prejudica os resultados a longo prazo, está indicado o tratamento logo que o diagnóstico é confirmado, exceto em crianças com cirrose avançada sem sinais de inflamação ativa, ou com contra-indicações aos medicamentos.

Monoterapia (prednisona) ou terapia combinada (prednisona + azatioprina)

   O tratamento da hepatite autoimune é iniciado com prednisona (60 mg por dia, ou prednisolona em dose equivalente) ou prednisona (30 mg por dia) em associação com azatioprina (50 mg por dia), conforme tabela abaixo, com redução progressiva. O tratamento combinado é preferível, pois está associado a menor incidência de efeitos colaterais (10%) que a prednisona sozinha (44%) se não houver contraindicações.

   O tratamento é mantido até remissão ("cura") clínica, bioquímica e histológica, toxicidade pelas drogas, falência do tratamento ou inabilidade de remissão após 3 anos de tratamento (resposta incompleta). Mesmo após a normalização dos exames laboratoriais, a melhora histológica pode demorar mais 3 a 6 meses, portanto á necessária uma biópsia para avaliar a melhora histológica antes de interromper o tratamento, diminuindo os riscos de reativação da doença. A retirada da medicação também deve ser feita de forma gradual, em 6 semanas.

   Medidas complementares ao tratamento imunossupressor visam reduzir as complicações do mesmo. Pacientes em uso de prednisona devem ser monitorados quanto a diabetes, catarata, glaucoma e osteoporose, receber aconselhamento para manter o peso, complementação de vitamina D e cálcio se necessários e, se possível, vacinação para os vírus das hepatites A e B antes do início do tratamento. Pacientes em uso de azatioprina devem ser aconselhados quanto a anticoncepção e ser monitorizados para leucopenia e trombocitopenia (redução de leucócitos e plaquetas).

   Em crianças não há um regime amplamente aceito, com protocolos que variam de acordo com os centros. Pelas complicações a longo prazo da corticoterapia em crianças, tanto estéticas quanto no crescimento e desenvolvimento ósseo, é recomendada o tratamento combinado com azatioprina ou 6-mercaptopurina (1,5 mg/kg/dia).

Tratamento em situações especiais

• cirróticos: o risco de efeitos colaterais é maior do que em não cirróticos (25% contra 8%), especialmente citopenia relacionada à azatioprina;

• gestação: a maioria dos estudos mostra que os medicamentos são bem tolerados tanto pela mãe quanto pelo bebê; embora exista o risco teórico de malformações pela azatioprina por estudos em ratas, nenhum caso de teratogenicidade ou de complicações relacionadas à amamentação foi descrito em humanos; o maior risco relacionado à HAI é o parto prematuro, em proporção semelhante à de outras doenças crônicas; o risco de complicações na gestação é de cerca de 26% (sérias em 9%), com maternidade materna de 3% e fetal de 4%; por esses motivos, o aconselhamento sobre métodos anticoncepcionais deve ser oferecido, especialmente para mulheres com hipertensão portal pelo risco de sangramento de varizes esofágicas durante a gestação; tipicamente, pode haver redução da atividade da doença durante a gravidez (o que pode permitir a redução ou suspensão do tratamento), com reativação após o parto (em 12-86% dos casos), sendo indicado reiniciar (se suspenso) o tratamento 2 semanas antes do parto, com monitorização mais freqüente até 3 meses após o final da gravidez

• idosos: 23% dos portadores de hepatite autoimune nos EUA têm mais de 60 anos; nessa faixa etária, a doença tipicamente apresenta-se já com cirrose (33%), mas evolui mais lentamente e responde melhor e mais rápida ao tratamento, com menor índice de falência do tratamento. A HAI freqüentemente está associada a tireoidopatias e doenças reumáticas (e deve ser investigada em idosos portadores desses problemas) e, nessa faixa etária, a maior preocupação em relação ao tratamento é evitar a osteopenia decorrente da corticoterapia isolada. O regime de tratamento preferido é o combinado (prednisona + azatioprina) e pode-se considerar a retirada após 12 meses de remissão.

• pacientes com baixa atividade da tiopurina metiltransferase: apenas 0,3% a 0,5% apresenta deficiência severa dessa enzima, que predispõe a citopenias graves durante o tratamento com azatioprina; não há indicação de pesquisar essa deficiência antes do tratamento, mas deve ser suspeitada se houver citopenia antes do tratamento não relacionada a hipertensão portal (hiperesplenismo), citopenia durante ou se for indicado tratamento com altas doses de azatioprina (> 150 mg/dia).

Endpoints do tratamento e cursos de ação

   Não há um tempo mínimo ou máximo para o tratamento de adultos - ele é geralmente mantido até remissão (controle da doença com ausência de atividade da hepatite), falência de tratamento, resposta incompleta ou efeitos colaterais dos medicamentos. Mais de 90% dos adultos apresentam melhora laboratorial durante as primeiras 2 semanas de tratamento, embora a normalização completa (remissão) dificilmente seja atingida em menos de 12 meses (média de 18 a 24 meses). A melhora histológica demora 3 a 8 meses a mais que a clínica e laboratorial.

   Se o tratamento está sendo bem tolerado, sem efeitos colaterais sérios, o ideal é que seja retirado somente após a normalização dos exames laboratoriais. Quando a medicação é retirada antes disso, há um risco 3 a 11 vezes maior de recidiva da atividade da doença. Para reduzir esse risco, o ideal é manter o tratamento até a normalização histológica, que ocorre geralmente após 2 anos.

   Como a causa da HAI é o distúrbio do sistema imunológico, as recidivas (recaídas) são comuns, ocorrendo em 80% dos pacientes que atingiram remissão (a tendência à recidiva, como já visto, faz parte dos critérios para o diagnóstico definitivo de HAI). Define-se a recidiva como um aumento no AST além de 3 vezes o normal ou de gamaglobulina acima de 2 vezes, após período de remissão. Essas alterações estão invariavelmente relacionadas a hepatite de interface na histologia hepática, por isso não há necessidade de biópsia nessa situação. Múltiplas recidivas estão relacionadas a um maior risco de desenvolvimento de cirrose (38%, contra 4% nos com remissão após o primeiro tratamento). O tratamento indicado para a recidiva é a reintrodução de prednisona e azatioprina até nova remissão, seguido de retirada gradual da prednisona e aumento gradual da azatioprina até 2 mg/kg/d, mantendo-se essa medicação indefinidamente. Com esse regime, 87% dos pacientes mantém remissão. Outra estratégia possível é a reintrodução de prednisona e a manutenção desta na menor dose possível para manter o AST normal ou aumentado menos de 3 vezes o limite da normalidade (87% dos pacientes conseguem ser mantidos assim com 10 mg/dia ou menos). É possível, em casos selecionados, tentar novamente a retirada da medicação após 24 meses de remissão.

Outros medicamentos

   No caso da falência de tratamento de resgate (prednisona 60 mg/dia ou prednisona 30mg/dia + azatioprina 150 mg/dia), outras opções (ainda não testadas adequadamente, mas com resultados promissores) incluem o mofetil micofenolato (cellcept®), ciclosporina, tacrolimus, 6-mercaptopurina e metotrexate, sendo que o primeiro é o que apresentou melhor resultado nos estudos.

   O mofetil micofenolato (ou micofenolato de mofetil, 2 g/dia) leva a melhora em 39% a 84% dos pacientes que o toleram. Infelizmente, 34% a 78% dos pacientes precisam suspender o tratamento pelos efeitos colaterais (náusea, vômitos, pancreatite, erupções cutâneas, alopécia, trombose venosa profunda e diarréia), além dos casos de falência desse tratamento.

Transplante hepático

   A HAI é responsável por 2% a 3% dos transplantes hepáticos em crianças e 4% a 6% em adultos nos EUA e Europa. As indicações para transplante são o início dos sintomas já com insuficiência hepática, cirrose com MELD ≥ 15 e presença de hepatocarcinoma dentro dos critérios para transplante. O transplante na HAI tem boas taxas de sucesso, com sobrevida em 5 e 10 anos de aproximadamente 75%.

   Como a causa da HAI está no sistema imunológico, não no fígado, existe a possibilidade de recidiva da doença no fígado transplantado, o que ocorre em cerca de 30% dos pacientes adultos e crianças em uma média de 4,6 anos. O diagnóstico é feito pelos achados histológicos, aumento de transaminases e gamaglobulinas, persistência dos autoanticorpos e a exclusão de outras causas. Geralmente o aumento da dose dos imunossupressores utilizados no pós transplante (prednisona e tacrolimus ou ciclosporina), a substituição dos mesmos, a reintrodução da azatioprina ou a introdução de mofetil micofenolato permitem a remissão da doença.

Perspectivas futuras

   À medida em que a nossa compreensão dos mecanismos da doença progride, descobrimos novos pontos no processo de fisiopatogenia (mecanismo da doença) da HAI onde seria possível interromper o seu curso, ou curá-la completamente, sem a necessidade de medicamentos para inibir todo o sistema imunológico, com todas as suas complicações. Atualmente, os tratamentos mais promissores nesse sentido são o transplante de células tronco autólogas e mesenquimais, transferência adotiva de células T regulatórias, manipulação de citocinas, supressão de genes, bloqueio de autoantígenos, imunossupressores recombinantes, esquemas orais de tolerância e vacinação de células T. Nenhum desses tratamentos está, no momento, em fases de uso clínico - somente após estudos bem conduzidos saberemos se são seguros e eficazes para uso na HAI. Só então novos estudos poderão determinar em que situações substituirão o tratamento atual.

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Artigo criado em: 2002
Última revisão: 02/04/11

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