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Hepatocarcinoma

Dr. Stéfano Gonçalves Jorge

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Introdução

   O hepatocarcinoma (ou carcinoma hepatocelular - CHC) é o câncer primário do fígado, ou seja, o câncer derivado das principais células do fígado - os hepatócitos. Como os demais cânceres, surge quando há uma mutação nos genes de uma célula que a faz se multiplicar desordenadamente. Essa mutação pode ser causada por algum agente externo (como o vírus da hepatite B) ou pelo excesso de multiplicações das células (como a regeneração crônica nas hepatites), o que aumenta o risco de surgimento de erros na duplicação dos genes. O hepatocarcinoma é caracteristicamente agressivo, com altíssimo índice de óbito após o início dos sintomas (icterícia, ascite e outros). Se for detectado apenas na fase sintomática, o paciente tem expectativa de vida média inferior a um mês se não for realizado nenhum tratamento, sendo que nessa fase os tratamentos disponíveis são limitados e pouco eficazes.


Fígado cortado mostrando hepatocarcinoma cortado ao meio

   Há diversas estratégias para reduzir a mortalidade pelo CHC:

  • profilaxia primária - o melhor modo de reduzir a mortalidade pelo hepatocarcinoma é prevenir os fatores de risco para o seu surgimento; a vacinação contra a hepatite B, de fato, foi a primeira vacina que comprovadamente reduziu a incidência de câncer na população;

  • profilaxia secundária - uma segunda estratégia é identificar e tratar se possível os portadores de fatores de risco; há evidências, por exemplo, de que o tratamento da hepatite C com interferon reduz o risco de surgimento do CHC;

  • profilaxia terciária - identificados os portadores de fatores de risco, realizar o rastreamento periódico dos mesmos, para a detecção precoce da doença e a realização de tratamentos mais efetivos;

  • tratamento - diversas modalidades de tratamento estão disponíveis atualmente, cada uma indicada para uma situação específica.

EPIDEMIOLOGIA

   O hepatocarcinoma é, atualmente, o quinto câncer mais comum em homens e o oitavo em mulheres. Globalmente, a incidência anual é de 560.000 novos casos ao ano. Sua incidência é maior em países com maior incidência de fatores de risco - como na Ásia pela altíssima incidência de hepatite B. Com a redução na incidência da hepatite B pela vacinação em massa nos países mais afetados, a incidência está diminuindo. No entanto, graças à epidemia global de hepatite C nas últimas décadas, associada à epidemia de esteato-hepatite não alcoólica (associada a obesidade), a incidência está aumentando no Ocidente. É mais comum em homens, independente da etnia, na proporção de 4:1, entre a 8a. e 9a. décadas de vida, observando-se recentemente redução progressiva da idade média, interpretada como secundária ao aumento proporcional da doença em portadores de hepatite C.

Pessoas com maior risco de cirrose

Fatores de Risco

Doenças Hepáticas Associadas

História familiar

Hemocromatose, doença de Wilson, deficiência de a 1-antitripsina, fibrose cística, talassemia

Etilismo (geralmente > 50g/dia)

Lesões hepáticas causadas pelo álcool (cirrose, esteatose, hepatite alcoólica)

Hiperlipidemia, diabetes, obesidade

Esteatose hepática

Transfusão sangüínea

Hepatites B e C

Doenças autoimunes

Hepatite autoimune, cirrose biliar primária

Medicações

Hepatopatias induzidas por drogas

Exposições parenterais (drogadição, profissionais de saúde)

Hepatites B e C

Homossexualismo masculino

Hepatite B

Colite ulcerativa

Colangite esclerosante primária

História de icterícia ou hepatite

Hepatites virais crônicas ou autoimune, cirrose

Cirurgia hepatobiliar

Estenose dos ductos biliares

   A cirrose hepática, independente da causa, é o principal fator de risco para o surgimento do CHC. Considera-se que o portador de cirrose compensada (sem sintomas, Child-Pugh A) tem um risco de desenvolver CHC de cerca de 5% ao ano. Esse risco subiria para 10% e 15% nos estágios de Child-Pugh B e C, respectivamente. Situações específicas na evolução da cirrose estão associadas a uma maior incidência de CHC - na hemorragia por varizes esofágicas, 15%; na peritonite bacteriana espontânea, 20%.


Hepatocarcinoma demonstrado ao ultra-som (cortesia do Prof. Dr. Jazon Romilson de Souza Almeida)

   Doenças onde há alteração no DNA dos hepatócitos podem predispor ao aparecimento do CHC mesmo na ausência de cirrose. O vírus da hepatite B, por ser um vírus tipo DNA, integra seu material genético ao do hepatócito do hospedeiro, podendo predispor ao aparecimento de mutações que levam ao CHC. A aflatoxina, uma toxina que pode estar presente em amendoins contaminados por fungos do gênero Aspergillus, pode levar a mutação no códon 249 do gene p53, levando ao surgimento do hepatocarcinoma.

SINTOMAS

   Os sintomas do hepatocarcinoma não são específicos, e estão relacionados mais diretamente ao comprometimento da função do fígado e geralmente já indicam a presença de câncer avançado: dor abdominal (entre 40 e 60%, que pode corresponder a peritonite bacteriana espontânea), tumoração palpável no abdome à direita, distensão, falta de apetite, icterícia, ascite, emagrecimento, mal-estar, sonolência (por encefalopatia hepática) e hemorragia digestiva.

Sintomas mais freqüentes no hepatocarcinoma (Japão)

Sintoma

%

Mal-estar geral

60,5

Dor abdominal

46,2

Sensação de abdome cheio

44,9

Perda do apetite

44,7

Perda de peso

28,9

Ascite (acúmulo de líquido no abdome)

26,5

Tumor palpável

23,3

Inchaço nas pernas

16,8

Icterícia (pele e olhos amarelados)

16,7

Febre

16,7

Náusea e vômitos

15,6

Vômitos ou fezes com sangue

7,6

FISIOPATOGENIA E HISTÓRIA NATURAL

   A história natural do hepatocarcinoma é relativamente bem conhecida. No fígado cirrótico, a lesão surge a partir de um nódulo de regeneração, que evolui com o aparecimento de displasia (alteração na maturação e formato das células) e depois de células cancerosas propriamente ditas. Como grande parte dos tumores sólidos, a velocidade do seu crescimento é mais ou menos constante, dobrando o seu volume entre 4 e 6 meses (entre 27 e 605 dias).

   O hepatocarcinoma pode apresentar 4 graus de diferenciação (classificação de Edmonson e Steiner, 1954) e 5 tipos histológicos diferentes:

  • carcinoma hepatocelular esclerosante;

  • carcinoma fibrolamelar (que apresenta maior facilidade para extração cirúrgica, portanto melhor prognóstico);

  • carcinoma colangiocelular;

  • hepatocolangiocarcinoma;

  • hepatoblastoma (mais comum em crianças).


Hepatocarcinoma fibrolamelar

Escores prognósticos

Classificação de Child-Pugh

  • a classificação de Child-Pugh é uma tentativa de agrupar em uma única classificação alguns dos fatores que seriam mais significativos no paciente com cirrose para prever o risco de submeter esses pacientes a um tratamento cirúrgico;

Classificação de Child-Pugh1

Encefalopatia hepática2 ausente 1-2 3-4
Ascite ausente leve moderada/severa
Albumina > 3,5 2,8-3,5 < 2,8
Bilirrubina total3 < 2,0 2,0-3,0 > 3,0
Tempo de protrombina4 1-4 4-6 > 6
Pontos: 1 2 3
A: 5-6 pontos B: 7-9 pontos C: 10-15 pontos

Notas: 1soma-se os pontos para cada um dos cinco itens; 2classificação de West Haven; 3na cirrose biliar primária, utilizar os seguintes valores de bilirrubina total: 1-4 (1 ponto), 4-10 (2 pontos) e > 10 (3 pontos); 4segundos após o controle - é possível também utilizar o valor de RNI: < 1,7 (1 ponto), 1,7-2,3 (2 pontos) e > 2,3 (3 pontos)

  • a classificação, no entanto, tem sido utilizada por décadas na prática hepatológica como um modo de classificar, ainda que de modo grosseiro, o paciente cirrótico em três estágios (A, B e C), com grau progressivo de complicações da cirrose;

  • mesmo assim, a classificação de Child-Pugh é incapaz de prever o prognóstico (expectativa de vida), com um mínimo de precisão, quando avaliada individualmente; a tendência atual é a de utilizar a classificação de MELD/PELD e abandonar a de Child-Pugh.

Classificação de Okuda

  • a classificação de Okuda (1985) tem como objetivo prever a média de sobrevida de pacientes com hepatocarcinoma não submetidos a qualquer tipo de tratamento minimamente eficaz (incluindo ausência de tratamento e a utilização de tratamentos "tradicionais" com ervas), de submetidos a tratamento clínico e a hepatectomia;

 

Tamanho do tumor

Ascite

Albumina

Bilirrubina

Estágio

> 50% (+)

< 50% (-)

(+)

(-)

< 3 g/dL (+)

> 3 g/dL (-)

> 3 mg/dL (+)

< 3 mg/dL (-)

I

(-)

(-)

(-)

(-)

II

1 ou 2 (+)

III

3 ou 4 (+)

  • com base em apenas quatro parâmetros relativamente simples e objetivos (apesar da proporção do tumor em relação ao tamanho total do fígado algumas vezes ser difícil de definir se seria maior ou menor de 50%), é definido o estágio do tumor, com o seu devido prognóstico estimado em semanas:

Estágio

Não tratados

Tratamento clínico

Hepatectomia

I

8,3

9,4

25,6

II

2,0

3,5

12,2

III

0,7

1,6

 

Média

1,6

   
  • a primeira grande ressalva em relação a esta classificação é que os tratamentos clínicos evoluíram muito desde então, com o surgimento de novos agentes quimioterápicos e o aprimoramento das técnicas de quimioembolização e de tratamentos percutâneos (com álcool, microondas, etc.); as técnicas de hepatectomia também se desenvolveram, com o auxílio de novos instrumentos como os bisturis de argônio e Yag-laser - mesmo assim, a classificação mantém a sua importância em relação à previsão de prognóstico sem tratamento como base de comparação com os tratamentos disponíveis;

  • deve-se ressaltar que qualquer estimativa de prognóstico refere-se à média observada em pacientes em situação semelhante, não servindo para definir tempo de vida de um paciente individual.

Cancer of the Liver Italian Program (CLIP)

  • é uma classificação que engloba a classificação de Child-Pugh, que avalia a função hepática, a fração de fígado acometido (como na classificação de Okuda), o nível sérico de alfa-fetoproteína e um outro fator importante, a infiltração pelo câncer dos vasos hepáticos, especialmente a veia porta;

CLIP
  0 pontos 1 ponto 2 pontos
Child-Pugh A B C
Morfologia Uninodular; < 50% órgão Multinodular; < 50% órgão Multinodular; > 50% órgão
Alfa-fetoproteína < 400 ng/dL > 400 ng/mL -
Invasão vascular macroscópica Não Sim -
  • com a pontuação obtida, é possível comparar com a expectativa de vida esperada em condições semelhantes;

Sobrevida segundo pontuação CLIP
  0 1 2 3 4 5 6
Sobrevida em 1 ano 92% 80% 52% 37% 4% 0% 0%
Sobrevida mediana (em meses) 42 32 16,5 4,5 2,5 1 1
  • mais uma vez, deve-se ressaltar que qualquer estimativa de prognóstico refere-se à média observada em pacientes em situação semelhante, não servindo para definir tempo de vida de um paciente individual.

DIAGNÓSTICO

   O diagnóstico do hepatocarcinoma pode ser feito através de exames de imagem, marcadores tumorais (exame de sangue) e anátomo-patológico (biópsia). Como nem sempre há aumento dos marcadores tumorais e a realização de biópsia pode não ser possível (pela deficiência de coagulação da insuficiência hepática, ascite ou por dificuldade de acesso pela localização do tumor) ou recomendável (há risco teórico, por relatos anedóticos, de disseminação do tumor pelo trajeto da agulha), o diagnóstico do hepatocarcinoma pode ser fechado pela presença de exame de imagem com lesão típica e aumento em marcador tumoral ou pela presença de imagem típica em duas modalidades diferentes de exame de imagem.


Hepatocarcinoma pequeno ao ultra-som (cortesia de Prof. Dr. Jazon Romilson de Souza Almeida)

   A ultrassonografia (ecografia) é um exame simples, barato, não invasivo, facilmente disponível e capaz de avaliar adequadamente o fígado em todo o seu volume. É considerado o exame de imagem de escolha para o fígado para avaliações periódicas de rotina, sendo capaz de detectar lesões pequenas. Infelizmente, a ultrassonografia é limitada por dois fatores importantes. O primeiro é que é um exame operador-dependente, ou seja, é um ótimo exame se realizado por médico experiente em avaliação de lesões hepáticas (que pode detectar lesões menores e até estratificar o grau de fibrose hepática com confiabilidade comparável à biópsia), mas praticamente inútil se não (não é incomum receber laudos de "fígado normal" em pacientes portadores de cirrose avançada). O segundo é que em fígados muito reduzidos e com nódulos de regeneração (comum em portadores de cirrose alcoólica avançada), diferenciar um nódulo potencialmente maligno de um fígado repleto de nódulos benignos é muito difícil - nestes casos, estaria indicada a tomografia computadorizada. A possibilidade de utilizar a ultrassonografia com tecnologia de doppler, power doppler ou com contraste aumenta a sensibilidade (capacidade de detecção) e especificidade (capacidade de diferenciar nódulos benignos de malignos) do exame. Também permitem a identificar a presença de invasão vascular, importante para a avaliação prognóstica e definição de possibilidades de tratamento.


Hepatocarcinoma demonstrado por ultra-som e aspecto característico dos vasos nutridores ao power doppler (cortesia de Prof. Dr. Jazon Romilson de Souza Almeida)

   Os exames de tomografia computadorizada e de ressonância nuclear magnética, especialmente e segundo, são mais caros e de difícil acesso, além de precisarem da aplicação de medicação (contraste) por via oral e/ou endovenosa, o que pode ser contra-indicado em pacientes alérgicos. No entanto, são exames menos dependentes do operador e capazes de detectar lesões pouco menores e diferenciar com maior segurança nódulos malignos de nódulos benignos de regeneração.


Hepatocarcinoma avançado (setas), ocupando o lobo esquerdo do fígado, em tomografia computadorizada.

   Outros exames de imagem são indicados em situações específicas. A arteriografia, exame onde é introduzido cateter através da artéria femoral até o interior do fígado, permite a avaliação direta da região hipervascularizada (com alta concentração de vasos sanguíneos) arterial característica do hepatocarcinoma. Através da arteriografia, é possível a aplicação de agente quimioterápico diretamente no tumor, seguida da aplicação de agente embolizante para que ocorra obstrução do ramo arterial que nutre o tumor (esse é um dos tratamentos paliativos da hepatocarcinoma, denominado quimioembolização).


A mesma lesão demonstrada por angiografia digital (setas)

   A alfa-fetoproteína

Diagnóstico diferencial do hepatocarcinoma
Doença Características Investigação
Câncer metastático Lesões múltiplas, sem cirrose, AFP normal, sem invasão portal Marcadores oncofetais, biópsia, CT, angiografia
Colangiocarcinoma Sem cirrose, massa hipovascular, AFP normal, sem invasão portal Marcadores oncofetais, biópsia, CT, angiografia
Angiossarcoma Exposição a thorotrast, sem cirrose, AFP normal, perda de contraste, metástases extra-hepáticas precoces Marcadores oncofetais, CT, angiografia, biópsia
Adenoma, hiperplasia nodular focal Uso de MACO, sem cirrose, AFP normal, hipervascular, sem invasão portal Marcadores oncofetais, biópsia, CT, angiografia
Hemangioma AFP normal, sem invasão portal, contraste periférico lento Marcadores oncofetais, CT dinâmico, RNM, angiografia
Abscesso hepático Febre alta, leucocitose, AFP normal, sem invasão portal, interior hipodenso, conteúdo purulento Marcadores oncofetais, CT, US, aspiração

Alfafetoproteína

    • Baixa sensibilidade – 45-64%

    • Valores abaixo de 20 ng/dL – VPN > 90%

    • É considerado específico se > 400 ng/dL

    • Valores entre 20-400 – população com odds ratio 14 para hepatocarcinoma

Métodos de imagem – sensibilidade (Rizzi, 1994)

    • Ultra-som – 80%

    • Tomografia computadorizada – 86,6%

    • Ressonância nuclear magnética – 90%

texto em revisão

SCREENING

Programas de screening (OMS)

    1. A doença deve ser comum

    2. A população de risco deve ser bem definida

    3. Método diagnóstico não invasivo eficiente

    4. A história natural deve ser bem estabelecida

    5. Deve haver terapia radical efetiva

    6. Boa taxa custo-benefício

TRATAMENTO

   A melhor opção, apesar de muito agressiva, ainda é o transplante do fígado, onde o órgão doente é substituído por outro sadio. Outra opção é a hepatectomia, cirurgia onde é retirada a porção do fígado onde está localizado o tumor.

   Uma terceira opção, muito utilizada pelos japoneses e que aos poucos vem se tornando difundida pelo mundo é o tratamento percutâneo (pela pele) do tumor. Nessa modalidade terapêutica, o tumor é destruído sem a necessidade de cirurgia. A injeção percutânea de etanol (PEI) é um método simples, realizado sob anestesia local e com raras complicações. Com o auxílio do ultra-som, é introduzida uma agulha especial no centro do tumor, através da pele, onde é administrado álcool absoluto (a 100%), provocando a destruição do câncer. Outro método é a introdução de uma agulha que emite microondas ou radiofrequência no centro da lesão, com efeito semelhante. Apesar de simples, rápido e seguro, o tratamento percutâneo não é tão eficaz quanto o cirúrgico, podendo ser utilizado antes da cirurgia ou em pessoas que não possam ou não aceitem a cirurgia.

   Um outro tratamento, cada vez mais utilizado como paliativo,é a quimioembolização da lesão (ver artigo específico aqui).

 

ESTADIAMENTO AJCC, 2002

Tumor primário (T). TX: tumor primário não pode ser avaliado; T0: sem evidência de tumor primário; T1: tumor solitário sem invasão vascular; T2: tumor solitário com invasão vascular ou múltiplos tumores, sendo nenhum > 5 cm; T3: múltiplos tumores > 5 cm ou tumor envolvendo ramo maior da veia porta ou veia hepática; T4: invasão direta de órgãos adjacentes (exceto vesícula biliar) ou perfuração do peritônio visceral. Linfonodos regionais (N). NX: linfonodos regionais não podem ser avaliados; N0: ausência de metástases em linfonodos regionais; N1: presença de metástases em linfonodos regionais. Metástases distantes (M). MX: metástases a distância não podem ser avaliadas; M0: ausência de metástases a distância; M1: metástases a distância.

Agrupamento (TNM)

Estádio I: T1N0M0; Estádio II: T2N0M0; Estádio IIIA: T3N0M0; Estádio IIIB: T4N0M0; Estádio IIIC: qqTN1M0; Estádio IV: qqTqqNM1.

COMO ESTADIAR

Recomendação. Hemograma, provas de função hepática (incluindo desidrogenase láctica [DHL] e albumina), coagulograma, alfafetoproteína (AFP), sorologia para hepatites B e C, endoscopia digestiva alta, tomografia computadorizada (TC) e ressonância nuclear magnética (RNM) do abdome e/ou ultrassonografia (US) hepática com contraste (se disponível).

Nota. A RNM define melhor o volume tumoral caso o paciente necessite de planejamento cirúrgico ou radioterápico, sendo, portanto, complementar à TC helicoidal nesses casos. Nos pacientes com lesões suspeitas de hepatocarcinoma (HCC), o uso de TC helicoidal multifásica aumenta a sensibilidade de detecção em até 98%, sendo bastante dependente da técnica usada (fase arterial, portal e fase pós-contraste) [Radiology 226:543, 2003; Radiology 226:79, 2003; AJR 180:1593, 2003]. A presença de trombose da veia porta causada pelo hepatocarcinoma é importante na decisão terapêutica e pode ser diagnosticada pela TC, RNM e US com Doppler [AJR 165:573, 1995; AJR 168:719, 1997]. A endoscopia digestiva alta define a presença de varizes de esôfago, sendo importante na avaliação de hipertensão portal e do risco de hemorragia digestiva alta. A biópsia nos pacientes com imagem típica e elevação de AFP ≥ 400 ng/mL não é absolutamente necessária, já que esses achados são considerados patognomônicos da doença. Entretanto, a biópsia nos pacientes com AFP ≤ 100 ng/mL e lesões menores de 3 cm deve ser considerada com cautela, pois os índices falsos-positivos são cerca de 20%, além do risco potencial de implantação de células neoplásicas no trajeto da agulha [Ann Surg 234:206, 2001]. Os métodos de imagem para avaliar lesões pequenas (< 2 cm) conferem sensibilidade e especificidade da ordem de 20%. Isso se deve às características de hipovascularidade das lesões, que são comuns a nódulos de regeneração, displásicos ou hepatocarcinoma bem diferenciado [Radiology 219:445, 2001]. Nesses casos, arteriografia e portografia, ambas por TC, apresentam sensibilidade bastante superior na caracterização das lesões [AJR 178:885, 2002]. A tomografia computadorizada por emissão de pósitrons (PET-TC) tem valor bastante limitado no diagnóstico de hepatocarcinoma, não sendo recomendada para ações de rotina [Ann Nucl Med 14:121, 2000]. O uso de US com contraste de microbolhas pode auxiliar no diagnóstico de lesões focais em fígado cirrótico [Eur Radiol 17:F73, 2007].

Dica. A definição da etiologia de nódulos pequenos (geralmente < 2 cm) em fígado cirrótico é ainda bastante limitada por métodos de imagem. Muitas vezes, a experiência de cada serviço com métodos de imagem e a evolução do paciente são importantes na decisão terapêutica de cada caso.

AVALIAÇÃO PROGNÓSTICA DO PACIENTE

A avaliação prognóstica dos pacientes com hepatocarcinoma é fundamental na decisão terapêutica. As classificações prognósticas mais comumente utilizadas são o índice de Child-Pugh (de A a C) [Br J Surg 60:646, 1973], a classificação de Okuda (de 1 a 3) [Cancer 56:918, 1985], o índice do Cancer of the Liver Italian Program (CLIP) (de 1 a 6) [Hepatology 28:751, 1998; Hepatology 31:840, 2000], que incorpora as outras duas classificações anteriores, o Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC de A a D) [Semin Liver Dis 19:329, 1999] e o sistema de estratificação criado pela Mayo Clinic, chamado Mayo End-Stage Liver Disease (MELD) [Hepatology 33:464, 2001]. O índice de Child-Pugh leva em consideração os níveis de bilirrubina, tempo de protrombina (TP), albumina, o grau de ascite e encefalopatia, e divide os pacientes em três grupos distintos (A, B e C) de acordo com a gravidade da insuficiência hepática. A classificação de BCLC serve fundamentalmente para orientação terapêutica; ela classifica o paciente em cinco estádios e integra as classificações de Child-Pugh, Okuda, TNM e performance status [Lancet 362:1907, 2003]. Usaremos essa classificação neste capítulo para recomendação terapêutica. O sistema MELD de avaliação prognóstica, desenvolvido para pacientes candidatos a transplante hepático, foi criado pela Mayo Clinic após a avaliação dos seus pacientes em lista de transplante entre 1990 a 1999. Por meio desse sistema, os pacientes são posicionados na lista conforme a gravidade de sua enfermidade [Hepatology 33:464, 2001].

Dica. A variante fibrolamelar é rara, mas apresenta melhor prognóstico, sendo associada a tumores bem circunscritos, com 50 a 75% de ressecabilidade, pouca elevação da AFP (5% dos casos) e pouca associação à cirrose e hepatite B [Cancer 106:1331, 2006]. Em comparação, a variante mista ou combinada com o colangiocarcinoma tem pior prognóstico [World J Surg 33:1916, 2009]. As classificações prognósticas são clínicas e de fácil reprodução e utilização. Este capítulo baseia-se fortemente nos seguintes critérios de seleção:

CHILD-PUGH:

Bilirrubina (mg/dL): 1-1,9: 1; 2-2,9: 2; > 2,9: 3

TP (RNI): < 1,7: 1; 1,7 a 2,3: 2; > 2,3: 3

Albumina (g/dL): > 3,5: 1; 2,8-3,5: 2; < 2,8: 3

Ascite: ausente: 1; pequena: 2; moderada: 3

Encefalopatia: ausente: 1; grau 1 ou 2: 2; grau 3 ou 4: 3

Soma dos pontos: 5 a 6: A; 7 a 9: B; 10 a 15: C

Sobrevida em 1 ano: A: 67%; B: 37%; C: 18%

OKUDA:

Tamanho do tumor: ≥ 50% – positivo; < 50% – negativo

Ascite: detectável – positivo; ausente – negativo

Albumina: ≤ 3 g/dL – positivo; > 3 g/dL – negativo

Bilirrubina: ≥ 3 mg/dL – positivo; < 3 mg/dL – negativo

Estádio: I: sem critério positivo; II: 1 ou 2 critérios positivos; III: 3 ou 4 critérios positivos

Sobrevida em 1 ano: I: 82%; II: 36%; III: 14%

BCLC:

Estádio 0: tumor único < 2 cm; Child A, Okuda I

Estádio A: assintomático; tumor único < 5 cm ou três tumores < 3 cm; Okuda I; podendo apresentar hipertensão portal ou bilirrubina aumentada

Estádio B: assintomático; Child A-B; tumor multinodular, sem invasão vascular ou metástase, Okuda I-II

Estádio C: sintomático, Child A-B; tumor invasivo ou metástases linfonodais ou a distância presentes, Okuda I-II

Estádio D: sintomas importantes ou Child C ou Okuda III

Sobrevida: A: 50 a 75% em 5 anos; B: 50% em 3 anos; C: 50% em 6 meses; D: 50% < 3 meses

TRATAMENTO

Considerações gerais

O diagnóstico de hepatocarcinoma geralmente está associado à cirrose hepática (em cerca de 80% dos casos) induzida por diferentes causas e em diferentes fases de evolução, sendo responsável por 15% das mortes por falência hepática [Hepatology 7:122, 1987]. A determinação da função hepática de pacientes cirróticos e sua evolução é o passo inicial fundamental que definirá a agressividade do tratamento para o hepatocarcinoma. Atualmente, as únicas estratégias terapêuticas curativas para o hepatocarcinoma são o transplante hepático e a ressecção cirúrgica. Estratégias radioablativas podem ser consideradas curativas em pacientes selecionados (lesão única < 3 cm), embora seus resultados sejam considerados inferiores aos da ressecção cirúrgica [J Hepatobiliary Pancreat Surg 8:397, 2001], sendo, portanto, reservadas a pacientes sem condições clínicas para cirurgia. Para transplante hepático devem ser considerados todos os pacientes com cirrose hepática e em condições clínicas compatíveis com doença restrita ao fígado e sem sinais de invasão vascular macroscópica. Conforme o Critério de Milão, pacientes com lesão única < 5 cm ou até 3 lesões de até 3 cm são os melhores candidatos [N Engl J Med 334:693, 1996] (ver Pacientes operáveis, doença ressecável BCLC A). É evidente que a seleção de pacientes quanto ao risco de recorrência e risco de morbidade/mortalidade com o procedimento é fundamental para otimizar o uso dos poucos órgãos disponíveis, sendo a aplicação do sistema MELD importantíssima nessa estratégia [Liver Transpl 10:36, 2004]. Recentemente foi incorporado no Brasil o sistema MELD para priorização de pacientes na fila de espera para um órgão de doador morto. Como a fila de transplante é longa, as estratégias para controle temporário da doença hepática devem ser consideradas. Favorecemos, nessa situação, ablação por radiofrequência, alcoolização ou quimioembolização, conforme descrito a seguir. Em pacientes com doença inicial, MELD < 8 e sem evidência de hepatite, a ressecção cirúrgica deve ser considerada [J Gastrointest Surg 12:1699, 2008]. Pacientes cirróticos, elegíveis para transplante hepático e que apresentam lesões ressecáveis, além de critérios clínicos favoráveis para ressecção (pressão da veia porta < 10 mm Hg, ausência de trombocitopenia e função hepática preservada), também devem ser considerados inicialmente para ressecção hepática curativa [Semin Liver Dis 25:181, 2005; Liver Transpl 11:1242, 2005; Ann Surg Oncol 16:1560, 2009]. A utilização de fontes alternativas de órgãos de doadores vivos permanece controversa e deve ser considerada apenas nos melhores candidatos. Nos pacientes com prognóstico mais reservado, a possibilidade de transplante dominó pode ser considerada. A idade é fator limitante para transplante hepático, que deve ser restrito a pacientes com boa condição física e idade inferior a 70 anos. Nos raros casos de hepatocarcinoma em fígado não cirrótico, a ressecção cirúrgica é a melhor opção curativa.

Pacientes operáveis, doença ressecável (BCLC 0 e A)

Recomendação. Quando a lista de espera é inferior a 6 meses, favorece-se transplante hepático como modalidade inicial em pacientes elegíveis, particularmente os cirróticos e os Child-Pugh B(8/9). Considerar procedimentos de ablação por radiofrequência, alcoolização ou quimioembolização nos pacientes listados para transplante e que têm tempo de espera superior a 6 meses. Considerar hepatectomia parcial com margem negativa restrita aos pacientes Child-Pugh A e B(7) e sem hipertensão portal.

Nota. Os melhores pacientes para transplante hepático são aqueles com cirrose hepática e tumor único < 5 cm ou até três tumores < 3 cm, sem sinais de invasão vascular ou doença extra-hepática (Critérios de Milão – Mazzaferro). A sobrevida global (SG) desse grupo de transplantados foi de 85% em 4 anos [N Engl J Med 334:693, 1996]. Quando comparados aos pacientes com hepatectomia parcial, aqueles tratados com transplante hepático apresentaram SG similar em 5 anos (32 versus 31%), mas a sobrevida livre de recorrência em 5 anos foi superior (60 versus 14 a 20%) [J Hepatol 26:1274, 1997; Hepatology 31:899, 2000]. Quando se avalia o impacto do custo do tratamento proposto e sua eficácia, o transplante hepático é custo-efetivo se realizado entre 6 e 12 meses de espera. Já a ressecção hepática é custo-efetiva nos pacientes cujo transplante tem previsão de espera de mais de 18 meses [N Engl J Med 339:380, 1998]. Recente análise do International Registry of Hepatic Tumors in Transplant demonstrou que nos últimos 20 anos houve aumento na taxa de cura, associada à redução da morbidade e da recorrência [Liver Transpl 15:574, 2009]. Fatores como função hepática, tumor único ou múltiplo e hepatite viral parecem não interferir nos resultados observados com transplante hepático para o tratamento de hepatocarcinoma. Já a presença de tumor > 5 cm, invasão vascular, tumores pouco diferenciados e metástase ganglionar são fatores preditivos negativos importantes que contraindicam transplante hepático convencional [Ann Surg 228:479, 1998; Cancer 86:1151, 1999]. A ressecção cirúrgica inicial seguida de transplante hepático confere a melhor estratégia de resgate para os pacientes que sofrem recorrência e mantêm os Critérios de Milão (na recorrência) [J Gastrointest Surg 12:1699, 2008; Ann Surg Oncol 15:1383, 2008; Transplantation 86:641, 2008; Ann Surg Oncol 16:1560, 2009]. Os melhores candidatos à ressecção cirúrgica exclusiva são os pacientes Child-Pugh A, com valores normais de bilirrubina, ausência de sinais clínicos de hipertensão portal (plaquetopenia, esplenomegalia e varizes de esôfago), com tumor único, com diâmetro < 5 cm (sem invasão vascular), assintomáticos e MELD < 8 [Gastroenterology 111:1018, 1996; Hepatology 30:1434, 1999; J Gastrointest Surg 12:1699, 2008]. Hiperbilirrubinemia, hipertensão portal e deterioração clínica devem ser consideradas critérios de inoperabilidade, apesar de o hepatocarcinoma ser ressecável [World J Surg 29:124, 2005]. A extensão da ressecção depende da função hepática do paciente, avaliada pelos critérios prognósticos e/ou pelo teste da depuração de indocianina verde. Nos casos de ausência de cirrose, até 2/3 do fígado podem ser retirados cirurgicamente. A sobrevida em 5 anos com cirurgia é de 37 a 41% [Am J Surg 169:28, 1995; J Clin Oncol 19:3037, 2001; Ann Surg Oncol 16:1832, 2009]. Os resultados com hepatectomia parcial em pacientes com hepatite por vírus B ou C e cirrose (Child-Pugh A e B) ou sem cirrose são semelhantes [J Clin Oncol 18:1094, 2000]. A recorrência tumoral nos pacientes submetidos a hepatectomia parcial é predominantemente hepática e em geral ocorre nos 3 primeiros anos de seguimento [Arch Surg 129:738, 1994]. O tratamento adjuvante pós-hepatectomia parcial continua sendo controverso [Cochrane Database Syst Rev :CD001199, 2009]. No entanto, há três estratégias ocasionalmente utilizadas: a primeira é a administração pós-operatória de uma dose de 1.850 a 2.400 MBq (50 a 60 mCi) de lipiodol I-131 intra-arterial, com redução da taxa de recorrência e aumento da sobrevida livre de doença, mas com benefício duvidoso na SG em comparação com a observação [Lancet 353:797, 1999; J Nucl Med 49:362, 2008; Ann Surg 247:43, 2008]. A segunda é o uso de interferon, que parece reduzir a recorrência e mortalidade em 2 anos em pacientes com hepatite por vírus C pós-hepatectomia parcial [Hepatology 32:228, 2000; Hepatol Res 20:301, 2001; Intervirology 48:71, 2005; Br J Surg 96:975, 2009]. O uso de quimioembolização intra-hepática pós-hepatectomia conferiu benefício em sobrevida livre de progressão (p=0,004) e SG (p=0,048) em estudo de fase III com 115 pacientes em estádio IIIA [J Cancer Res Clin Oncol 135:1437, 2009]. O resgate cirúrgico é uma modalidade eficaz e deve ser considerado para pacientes com carcinoma fibrolamelar recorrente [Cancer 106:1331, 2006] ou nos pacientes com HCC em fígado não cirróticos [J Gastroenterol no prelo Aug 12, 2009].

Pacientes inoperáveis, doença localizada (BCLC A)

Recomendação. Injeção percutânea de álcool (IPA) ou ablação por radiofrequência (RFA).

Nota. IPA ou RFA guiada por US ou TC é indicada preferencialmente para pacientes com tumores < 3 cm, menos de três tumores e na ausência de ascite [Hepatology 16:353, 1992; Eur J Ultrasound 13:107, 2001; J Hepatol 42:535, 2005]. A sobrevida em 5 anos é de cerca de 33% [World J Surg 19:801, 1995]. Um estudo recente comparou 102 pacientes randomizados para RFA ou IPA (n=52 e n=50, respectivamente) e demonstrou que a sobrevida em 2 anos foi similar em ambos os grupos (98 versus 88%, p=0,14), mas a sobrevida livre de doença em 2 anos foi melhor no grupo de RFA (64 versus 43%, p=0,012) [Radiology 228:235, 2003]. Esses resultados foram confirmados por três outros estudos randomizados entre RFA e IPA [Gastroenterology 129:122, 2005; Gut 54:1151, 2005; Scand J Gastroenterol 43:727, 2008] e recentemente por metanálise [BMC Gastroenterol 9:31, 2009]. Entretanto, a IPA é preferível à RFA em lesões adjacentes a ductos biliares (principalmente lesões localizadas no segmento IV) ou alças intestinais devido ao risco de lesões biliares ou intestinais [Eur J Ultrasound 13:159, 2001]. Em centros especializados, técnicas de hidrodissecção combinadas a RFA podem ser usadas em lesões superficiais. Embora exista um pequeno estudo prospectivo que compare IPA versus ressecção cirúrgica apoiando seu uso em pacientes com uma ou duas lesões de até 3 cm, não consideramos a IPA uma modalidade curativa. Há inclusive risco de semear células tumorais e dificuldade na localização de todos os nódulos existentes com IPA ou RFA [Ann Surg 242:36, 2005]. O uso de radioterapia (RT) externa, seja com fótons ou 3DCRT, parece ser uma estratégia promissora em pacientes altamente selecionados [J Clin Oncol 23:1839, 2005; Clin Cancer Res 11:3799, 2005; Int J Radiat Oncol Biol Phys 66:1152, 2006].

Dica. O seguimento radiológico após a RFA é difícil, devendo-se tomar cuidado para não confundir reação inflamatória periférica com tumor residual [Eur J Ultrasound 13:73, 2001]. A IPA e a RFA devem ser realizadas preferencialmente em centros de referência.

Pacientes operáveis, doença irressecável (BCLC B)

Recomendação. Considerar tratamento neoadjuvante com quimioembolização intra-arterial com lipiodol I-131 associado à cisplatina, 50 mg e/ou doxorrubicina, 25 a 50 mg intra-arterial, seguida de gelfoam seletivo ou, se disponível, quimioembolização neoadjuvante utilizando microesferas carregadas com doxorrubicina. Considerar a possibilidade de hepatectomia parcial ou transplante hepático nos pacientes com boa resposta clínica (ver Pacientes operáveis, doença ressecável BCLC 0 e A). Nos pacientes com risco alto para quimioembolização ou que recusam o procedimento, pode-se considerar sorafenibe (ver Pacientes inoperáveis, doença irressecável, trombose de veia porta ou doença metastática BCLC C).

Nota. Nos pacientes com tumores que excedem os Critérios de Milão, o tratamento multimodal pode ser considerado. O uso de quimioembolização intra-hepática é eficaz na redução do tumor a fim de torná-lo elegível para transplante em cerca de 33% dos pacientes em estádio III, conferindo os mesmos resultados observados nos pacientes em estádio II [Ann Surg 248:617, 2008]. Ademais, a quimioembolização intra-hepática parece conferir melhora nos resultados de pacientes submetidos a transplante hepático posteriormente, em especial naqueles que apresentam mais de 85% de necrose tumoral com o procedimento [J Nucl Med 49:362, 2008; Cancer 91:2378, 2001; Arch Surg 133:183, 1998]. Essa prática foi incorporada no Brasil. Uma metanálise mostrou que a embolização arterial melhora a sobrevida em 2 anos, quando comparada com terapia de suporte, com benefício significativo para o uso de quimioembolização com cisplatina ou doxorrubicina (nenhum benefício foi observado com embolização arterial isolada). Como um todo, o tratamento induziu respostas objetivas em 35% dos pacientes [Hepatology 37:429, 2003]. Um pequeno estudo randomizado de quimioembolização versus embolização versus tratamento conservador demonstrou aumento de sobrevida quando a quimioembolização foi comparada a tratamento conservador (HR=0,47, IC de 95%: 0,25-0,91, p=0,025). A sobrevida em 1 e 2 anos foi de 82 e 63% para quimioembolização, 75 e 50% para embolização, e 63 e 27% para tratamento conservador (p=0,009) [Lancet 359:1734, 2002]. Os agentes quimioterápicos mais frequentemente usados na quimioembolização são cisplatina, 50 mg, doxorrubicina, 25 a 50 mg, e mitomicina C, 20 mg, sozinhos ou em combinação com lipiodol I-131, seguido de gelfoam. Dados recentes sugerem que o uso de nova partícula embolizante, que consiste de microesferas carregadas com doxorrubicina, parece conferir melhores resultados que agentes embolizantes convencionais [J Clin Oncol 27:abstr 4524, 2009; J Clin Oncol 27:abstr 4523, 2009]. Os pacientes com maior chance de benefício são os que possuem nódulos únicos, menores que 5 cm e sem invasão vascular [J Clin Oncol 25:abstr 4541, 2007]. A embolização utilizando materiais com radioisótopos, tais como esferas cobertas com Ytrio 90 ou lipiodol I-131, não é considerada padrão, mas possui opções razoáveis de tratamento em pacientes selecionados, baseando-se apenas em estudos de fase II [Gastroenterology no prelo Sep 17, 2009; Eur Radiol 19:951, 2009; Q J Nucl Med Mol Imaging 53:348, 2009; J Nucl Med Mol Imaging 29:928, 2002].

Dica. A redução de pelo menos 50% nos níveis basais de AFP após tratamento com quimioembolização está associada a benefício de sobrevida livre de progressão e SG [J Clin Oncol no prelo Oct 5, 2009]. A quimioembolização é um procedimento de alta complexidade e deve ser realizada apenas em centros de referência. Pacientes de risco para o procedimento são aqueles com manipulação anterior de vias biliares (abscesso hepático), diabetes, redução de filtração glomerular (insuficiência renal) e trombose parcial da veia porta (insuficiência hepática). Considerar sempre hidratação vigorosa com SF 0,9% (superior a 100 mL/h) por pelo menos 12 h antes do procedimento. Considerar profilaxia com quinolona ou cefalosporina de terceira geração nos pacientes submetidos a grandes áreas de embolização ou com manipulação anterior das vias biliares. Favorecemos embolização superseletiva, sempre que possível. Considerar embolização restrita a um lobo hepático por procedimento, com intervalos não inferiores a 30 dias.

Pacientes inoperáveis, doença irressecável, trombose de veia porta ou doença metastática (BCLC C)

Recomendação. Sorafenibe, 400 mg VO 2x/dia, até sinais evidentes de progressão. Nos pacientes em quem o sorafenibe não está disponível, considerar quimioterapia (QT) sistêmica ou tratamento de suporte somente.

Nota. Em estudo de fase II com 137 pacientes, sorafenibe demonstrou resposta objetiva em 2,2%, resposta mínima em 5,8% e estabilização de doença por 16 semanas em 33,6% [J Clin Oncol 24:4293, 2006]. O estudo de fase III (SHARP) com 602 pacientes confirmou benefício significativo de aumento de SG (10,7 versus 7,9 meses, HR=0,69, IC de 95%: 0,55-0,87, p<0,001) e sobrevida livre de progressão (5,5 versus 2,8 meses, HR=0,58, IC de 95%: 0,45-0,74, p<0,001) quando o sorafenibe, 400 mg VO 2x/dia, foi comparado a placebo. Nesse estudo, 95% dos pacientes eram Child-Pugh A e 82% BCLC C. Os índices de resposta objetiva confirmaram os dados do estudo de fase II, com resposta parcial de 2,3%. Os índices de doença estável nos braços com sorafenibe e placebo foram de 71 e 67%, respectivamente [N Engl J Med 359:378, 2008]. Sorafenibe é a única opção de tratamento sistêmico com ganho comprovado de sobrevida, mesmo quando estudado em população asiática [Lancet Oncol 10:25, 2009]. É importante salientar que o benefício do sorafenibe em pacientes com cirrose avançada (Child-Pugh B8/B9) não está claro e, portanto, a extrapolação dos dados deve ser cuidadosa. Os resultados do estudo de fase II de sorafenibe em pacientes Child-Pugh B ainda não estão disponíveis. Pequeno estudo de fase II avaliando sunitinibe em HCC demonstrou taxa de resposta objetiva semelhante à do sorafenibe (de apenas 2,7%) [Lancet Oncol 10:794, 2009]. O mesmo ocorreu com lapatinibe, com taxa de resposta objetiva de 5% [Clin Cancer Res 15:5895, 2009; Cancer Chemother Pharmacol 64:777, 2009]. A QT sistêmica não oferece vantagem de sobrevida versus terapia de suporte [J Clin Gastroenterol 32:383, 2001; Cancer 74:2449, 1994; J Hepatol 11:181, 1990]. Mesmo assim, nos pacientes que não tenham acesso, ou que não possam tolerar o tratamento com sorafenibe, pode-se considerar o uso de QT sistêmica. Doxorrubicina como agente único ou em combinação foi a substância mais estudada. Um estudo de fase III com 170 pacientes comparou o esquema PIAF (cisplatina, interferon, doxorrubicina e 5-FU) com doxorrubicina isolada e não mostrou aumento significativo de resposta (20,9 versus 10,5%) ou SG (8,67 versus 6,83 meses) [J Natl Cancer Inst 97:1532, 2005]. Outra opção aceitável como agente único é o uso de capecitabina, com resposta de 11% em 37 pacientes tratados [Cancer 101:578, 2004]. Dentre as combinações analisadas, o estudo de fase II avaliando a combinação GEMOX (gencitabina e oxaliplatina) mostrou resposta da ordem de 20%, com boa tolerância, podendo ser usada sem necessidade de redução de dose em pacientes ictéricos [J Clin Oncol 24:1898, 2006; Cancer 109:1384, 2007; Cancer 112:2733, 2008]. Combinações de quimioterápicos parecem conferir maiores índices de resposta objetiva quando comparadas a um único fármaco, mas sem benefício evidente na sobrevida. Portanto, a combinação de quimioterápicos deve apenas ser considerada quando se faz necessária uma resposta rápida para controle de sintomas. Além do sorafenibe, há um número considerável de terapias de alvo molecular em estudo neste momento, algumas com resultados preliminares promissores como droga única ou em combinação com agentes quimioterápicos. Dentre as diversas drogas testadas, bevacizumabe como agente único apresentou resposta em 13% e estabilização da doença em 6 meses de 65% em 46 pacientes tratados [J Clin Oncol 26:2992, 2008]. A combinação de GEMOX com bevacizumabe resultou em 20% de resposta objetiva em 33 pacientes testados [J Clin Oncol 24:1898, 2006]; e a combinação de XELOX com bevacizumabe resultou em 11% de resposta objetiva em 30 pacientes. Em um estudo de fase II, a combinação de erlotinibe e bevacizumabe resultou em taxa de resposta de 28% em 57 pacientes tratados [J Clin Oncol 27:843, 2009; J Clin Oncol 27:abstr 4522, 2009]. A combinação de sorafenibe com doxorrubicina também demonstrou resultados preliminares encorajadores [Eur J Cancer 45:579, 2009]. Em alguns pacientes com doença assintomática e com comportamento indolente, a opção por observação e suporte clínico pode ser justificada.

Dica. Deve-se restringir o uso de bevacizumabe em pacientes com hipertensão portal e varizes esofagianas devido ao aumento de eventos de sangramento [J Clin Oncol 26:2992, 2008]. O uso de sorafenibe em pacientes com disfunção renal ou hepática está associado a baixa tolerabilidade da droga. Por essa razão, sugerimos iniciar a droga escalonando a dose nas duas primeiras semanas de tratamento [J Clin Oncol 27:1800, 2009]. A redução de pelo menos 20% nos níveis basais de AFP após tratamento com 2 ciclos de QT sistêmica está associada a benefício de sobrevida livre de progressão e SG [J Clin Oncol 27:446, 2009].

Child-Pugh C (BCLC D)

Recomendação. Suporte clínico.

Nota. Embora tenha havido redução da morbidade no transplante hepático e esta seja a única modalidade curativa conhecida para os pacientes com hepatocarcinoma e descompensação hepática grave, sua utilização em pacientes com função hepática limítrofe deve ser considerada com muita cautela. Favorecemos suporte clínico somente para esses pacientes. Embora o sorafenibe não tenha problemas de biodisponibilidade em pacientes com função hepática limítrofe, os dados de segurança e benefício clínico não estão disponíveis para esse grupo de pacientes. Por essa razão, recomendamos muita cautela na extrapolação dos dados do estudo SHARP para pacientes com Child-Pugh C.

ACOMPANHAMENTO DE PACIENTES DE RISCO

O hepatocarcinoma está associado a lesões hepáticas crônicas, como hepatite por vírus B e C, alcoolismo e exposição a toxinas como a aflatoxina, por exemplo. Em pacientes com hepatite viral ativa ou com lesão hepática estabelecida (cirrose), a incidência de hepatocarcinoma é de 1 a 4% ao ano. Pacientes que apresentam fatores de risco devem ser acompanhados rotineiramente com métodos de imagem e AFP, visando ao diagnóstico precoce do hepatocarcinoma.

Frederico Costa e Caio Rocha Lima, Manual de Oncologia Clínica 2010

BIBLIOGRAFIA

  • Costa, F e Mayer, IA. Hepatocarcinoma. Manual de Oncologia Clínica Hospital Sírio Libanês, Reichmann & Autores Editores, 2005 (link);

  • Almeida, JRS. Carcinoma Hepatocelular (CHC). Diretrizes, Normas e Condutas FCM Unicamp (link)

  • Pugh RN, Murray-Lyon IM, Dawson JL, Pietroni MC, Williams R. Transection of the oesophagus for bleeding oesophageal varices. Br J Surg. 1973 Aug;60(8):646–649;

  • Okuda K, Ohtsuki T, Obata H, et al. Natural history of hepatocellular carcinoma and prognosis in relation to treatment: study of 850 patients Cancer 1985;56:918-28

  • A new prognostic system for hepatocellular carcinoma: a retrospective study of 435 patients. The Cancer of the Liver Italian Program (CLIP) investigators. Hepatology 1998;28:751-755

  • Marrero, JA. Hepatocelullar carcinoma. Curr Opin Gastroenterol 19(3):243-249, 2003

  • Bosch FX, Ribes J, Borras J: Epidemiology of primary liver cancer. Semin Liver Dis 1999, 19:271-285

  • El-Serag HB, Mason AC: Rising incidence of hepatocellular carcinoma in the United States. N Engl J Med 1999, 340:745-750

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Artigo criado em: 2003
Última revisão: 03/04/11

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